在口袋妖怪火红中开启第二周目的方法其实并不复杂，关键是要完成一周目的主线剧情并满足特定条件。通关一周目后，系统会自动存档，这时候重新读取存档就能进入二周目。二周目的起点会在你家门前，大木博士会主动来找你，询问图鉴收集情况。如果你的图鉴收服超过60种，博士会帮你升级到全国图鉴模式，这是开启二周目的重要前提。
接下来需要去挑战四天王，但会发现冰系天王科拿不在，她去了旅游。这时候游戏会引导你前往一之岛，在那里会遇到之前在精灵中心修理大机器的人，他会告诉你修好机器需要宝石。你需要再次前往灯火山，在右边会遇到两个火箭队余党，击败他们后进入洞穴深处找到红宝石。把红宝石交给精灵中心的那个人，他会告诉你还需要另一块对应的宝石，并给你彩虹通行证，这样就能在七岛之间自由穿梭了。
拿到彩虹通行证后，二周目的冒险才算真正开始。七岛之间有很多新的区域和剧情等待探索，比如在四之岛可以遇到小茂，但他不会和你战斗。五之岛有火箭队的仓库，需要密码才能进入。六之岛的记号森林有很多昆虫类宝可梦，穿过森林还能到达变化洞穴。最重要的是在六岛右侧的洞穴里能找到蓝宝石，但刚拿到就会被NPC抢走，同时会得到火箭队仓库的密码。
最后回到五之岛的火箭队仓库，用密码进入后击败里面的NPC就能拿回蓝宝石。这时候再回到一之岛的网络中心，把蓝宝石交给NPC，设备就完成了。之后可以前往华蓝市，通过冲浪进入华蓝洞窟，在最深处会遇到70级的超梦。二周目的四天王阵容也会变得更强大，需要提前做好准备。整个二周目的流程比一周目更自由，可以按自己喜欢的顺序探索各个岛屿。
记住在二周目开始前尽量多收集一些宝可梦，这样能更快升级全国图鉴。七岛之间有很多隐藏道具和稀有宝可梦，多使用探测器会有意外收获。二周目的剧情虽然不强制推进，但跟着NPC的提示走会比较顺利。如果遇到卡关的情况，不妨回到之前的岛屿再探索看看，可能会触发新的剧情。
